近日，我校皇冠hg1088官方张传亮团队在新型长效降糖药物设计与发现研究方面取得新进展，相关成果以“Discovery of Novel PTP1B Inhibitors with Once-Weekly Therapeutic Potential for Type 2 Diabetes: Design, Synthesis, and In Vitro and In Vivo Investigations of BimBH3 Peptide Analogues”为题发表在国际药物化学领域顶级期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）（影响因子8.039，中科院1区Top期刊）。

2型糖尿病（T2DM）患者用药依从性差已经成为血糖控制不理想的主要原因之一。一周一次长效降糖药物可以显著改善T2DM患者的便利性、依从性和生活质量，因此越来越受到市场和临床患者的青睐。目前，多肽类一周一次长效降糖药物索马鲁肽、替尔泊肽以其长效稳定的血糖控制效果以及减重、降低心血管风险等功效，已成为全球最畅销的糖尿病治疗药物。然而，相较于传统的降糖药物，GLP-1受体激动剂一周一次长效降糖药价格普遍相对较高，主要原因是它们的序列通常包含30个以上的氨基酸，并与赖氨酸上的复杂侧链相连，导致产品的合成困难，生产成本更高。因此，设计、合成并发现效果好、成本低、用的起的一周一次长效降糖药物，对我国广大的T2DM患者来说仍然是迫切需求。

针对上述问题，该团队在前期工作的基础上（ACS Med. Chem. Lett.2021, 12, 6, 1017–1023），采用长效化修饰策略设计合成了一系列靶向PTP1B的BimBH3模拟肽新分子实体结构。此类多肽分子结构简单，肽序仅含12个氨基酸，长效化修饰侧链通过酰胺键连接，合成成本显著低于索马鲁肽和替尔泊肽。通过生物学研究，研究人员筛选出5个具有优异PPT1B抑制活性、靶点选择性和代谢稳定性的化合物进行长效抗糖尿病潜力评价。体内抗T2DM研究结果表明，19和27号化合物在一天一次、两天一次、三天一次和一周一次的治疗周期（2周）中（剂量:1.0μmol/kg，皮下注射），均表现较好的血糖控制效果。最后，研究人员在db/db糖尿病模型小鼠中对19、26、27、31和33号化合物进行了为期4周的一周一次长效抗糖尿病效果评估，确证了它们对T2DM的一周一次长效治疗潜力，能够达到与索马鲁肽（剂量:0.5μmol/kg，皮下注射）相当的水平。此外，研究人员采用分子对接技术模拟和预测了上述化合物与靶标PTP1B蛋白的相互作用方式和关键的作用残基，对其作用机制作了初步探讨。以上研究为基于新靶点的新型一周一次长效降糖药物开发提供了极具开发潜力的先导分子，也为Bcl-2家族促凋亡蛋白BH3模拟肽的新功能、作用机制以及合理的修饰改造提供了指导和建议。

该工作得到了国家自然科学基金（21907086）、山东省自然科学基金（ZR2019BH088）等项目的资金支持。项目的活性筛选和评价工作得到了中国海洋大学医药学院、青岛海洋生物医药研究院的大力支持。

该工作以研究论文的形式在线发表于Journal of Medicinal Chemistry (论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c02003.)，我校均为第一作者及第一通讯单位。Journal of Medicinal Chemistry是美国化学会出版期刊，创刊于1963年，药物化学专业领域最具影响力的期刊。主要发表关于药物设计与发现、药物改造与构效关系、药物与靶点结构生物学等方面的最新研究进展。